泌尿系结石成因相关研究进展

随着生活水平的提高及饮食结构的改变 , 泌尿系结石的发病率在逐年提高 (我国文献报道的人群发病率为 1% --5%), 除了其诊断及手术治疗的研究有了很大进展外 , 结石的病因及成石机制也在研究之中。但目前泌尿系结石成因目前并不明确 , 本文仅就此做一综述。

 

1结石形成影响因素

泌尿系结石成因复杂 , 其个体因素包括尿路异常、代谢异常和基因的特异性, 而环境因素如地理、气候、饮食和饮水量等也对其有重要的影响。结石病发病率的差异与性别、年龄、民族和职业有关 , 男性、中壮年及脑力劳动者结石发病率较高, 民族分布的差异推测可能由于饮食习惯不同所致。

1．1代谢异常因素目前结石发病机制的研究重点多为各种代谢紊乱 , 如包括肾小管酸中毒在内的各种代谢病所致的高钙尿、高尿酸尿及高草酸尿、高尿磷等尿液异常与各结石成分之间的联系, 力图证实这些因素与结石形成的关系。Mah-moud 等[4]通过临床研究证实复发性尿结石患者尿液中高尿酸和高尿钙是最常见的尿液异常, 结石患病风险随浓度的升高而增加 , 而尿酸可以促进草酸钙结石的发病率。但是当尿钾浓度升高时 , 结石成石风险降低。目前认为了解复发性尿路结石患者的代谢异常 , 包括通过尿液分析或者结石成分分析等方式 , 进而可以通过控制饮食和采取适当的方法来降低结石复发风险。何群等总结了结石成分分析及代谢异常情况分析 , 从中也可看出各代谢异常之间有合并 , 且跟踪随访发现合并代谢异常者复发率明显高于无代谢异常者, 且合并 4种代谢异常者复发风险较高。孙西钊等里详细阐述了尿液中钙、草酸盐、尿酸、磷酸盐和胱氨酸等物质代谢异常及常见致病原因、分型。

1．2尿路异常尿路异常包括泌尿系结构异常及泌尿系感染等异常情况 , 尿路结石合并泌尿系畸形约占泌尿系结石的 9%--30%, 其中以儿童最为多见。通常认为, 尿路畸形可引起尿液潴留进而导致泌尿系感染 ,可合并结石 , 且通常为感染性结石。 Jamila 等 [6]对 34例结石合并尿路畸形的儿童患者进行研究 , 其中有 13例合并感染。但是相对于尿路畸形的发病数量, 结石的发病率很低, 所以在考虑尿路畸形致病的时候也应注意其他个体因素的影响。

有些学者指出 , 磷酸盐结石与代谢疾病所致的结石机制是完全不同的 , 认为对于这些结石而言炎症通常是结石的致病原因而非结石所致。泌尿系感染引起的结石约占 10%15%, 近年来大家也逐渐注意到, 不仅仅是感染性结石 , 普通结石如草酸钙结石的尿培养也可以是阳性的。有学者对上尿路结石患者术前进行中段尿培养, 术中取肾盂尿 , 同时用棉拭子取结石表面细菌进行细菌培养 , 发现感染结石的阳性率要显著高于非感染性结石。培养出的菌种主要是表皮葡萄球菌及大肠杆菌等 , 并且证明感染结石的菌种不是来自尿液而是来源于结石本身。指出细菌可以作为结石成核的基质的核心 , 可诱导磷酸钙的沉积 , 促使尿盐结晶的生长 , 并且促进结石发生。目前通常主张对感染性结石术后的患者应用长期的抗炎治疗, 有学者称结石术后抗感染时间需达到3 --6个月。不仅可以预防脓毒血症 , 也可以预防结石的复发。

1．3遗传因素有临床资料 [11]证实家族中有泌尿系结石患者 , 其余成员的结石患病风险高于普通大众。结石发病为一多因素影响疾病 , 目前已发现的相关致病基因已超过 30个。而男性携带致病基因(≥ 3个) 少于女性 (＞4个 ) 即可发病。故理论上 , 男性人群发病率应高于女性。多基因遗传病具有累积效应 ,故家族中患病人数越多 , 提示致病基因携带几率越高 , 故家族成员患病风险也较高。而有其他一些基因可影响结石的发生, 引起特发性代谢异常, 如特发性高草酸尿、特发性胱氨酸尿等 , 从而促进结石的发生 , 但机制尚未明确。

2分子学发病机制

叶章群教授提出了泌尿系结石成石简要过程 :饱和－过饱和－成核－结晶生长－结晶聚集－结晶停留－结石形成 , 尿液的过饱和为始动因子。并且指出结石形成的三个影响因素:尿动力学改变、尿路上皮损伤及尿液的过饱和或结晶形成抑制物的减少。但如果仅以尿液过饱和形成结石来解释结石形成 , 存在许多矛盾之处。孙西钊指出由于尿液中多种成石成分属难溶物质, 几乎所有人的尿液都处于过饱和状态, 因而如果仅以成石物质浓度过饱和来解释成石机制, 那么所有人理论上都应患结石 , 因为每个人的尿液中都有过饱和物质的所形成的的结晶体。但事实并非如此。

而早在 1978年便有学者提出:研究结石形成机制 , 必须首先明确尿液中固定与非固定的结晶体之间的区别及对结石形成的意义。并且指出尿液通过肾脏排出的时间为5-- 10分钟, 停留时间过短 , 因而游离的结晶体在肾小管管腔内或肾盂内是无法长到足够大从而形成结石的。近来一些学者发现了结晶体与肾小管上皮细胞之间的相互作用 — — — 晶体与细胞间的黏附及内吞在结石形成过程中发挥了重要作用。尽管结晶的形成对于成石十分重要 , 但是结石的形成更倾向于发生于肾乳头的间质中的结晶体 , 而非尿液中的游离结晶体。

结石的成分除晶体外 , 另一组成部分称为基质。随着基质中的成分一一被发现, 学者们开始意识到没有任何一种单一的成分是结石病人罹患结石的完全的病因 , 基质中的每种成分均可能为结石发病的主要原因。 Doyle 等科学家推测尿蛋白为结石成核这一重要阶段的因子, 是由于细胞损伤导致蛋白混入结石中而不是由于大分子蛋白的污染。尿液过饱和或者结晶尿又导致调节因子的表达上调。为减少结石的发生率,预防其复发 , 阐明成石机制十分必要。

2．1结晶体结石结晶体包括同源性结晶体和异源性结晶体。同源性结晶体指由单一的尿液中的分子过饱和形成。而异源性结晶体则有外来物质形成的核心, 这一核心我们称之为基质。 Boyce 及其同事推测基质在结石形成中占据了重要的地位 , 类似模板 , 与结晶通过化学键相连接进而形成结石。蛋白质包裹在晶体外面 , 形成一层不连续的外壳 , 厚度 10 --20nm不等 , 而且有大分子外壳的结晶体在尿液离子及 pH 值变化时不易溶解 , 因而在结石形成中占据了重要地位。

尿液中有些物质可促进无机溶液中CaOx 晶体成核 , 有些像铝对应于结晶形成则没有影响。也有许多研究表明很多种尿蛋白可以抑制 CaOx 结晶的生长和聚集。如 THM [21]可以促进 CaOx 晶体的聚集 , 也可以对结晶沉积无影响 , 这取决于外周环境条件。电解质和蛋白可以抑制晶体的形成 , 但是当结合到表面是亦可以作为促进因子[22]。由于离子间张力的存在 , 尿液中的大分子使得成石过程更为复杂。大分子的作用是多种多样、无法预测而且相互矛盾的。最重要的是 , 他们的作用是不可修正的。对于各种分子在成石过程中的作用会陆续得到阐明。

2．1．1结石结晶体的形成尿液中物质过饱和引起粒子的形成 , 继而形成结石。过饱和是在尿液中或溶液中形成结晶的驱动力。抑制因子能够使得在溶液中钙盐浓度相对纯溶液达到更高。如果结晶形成的抑制因子没有起作用, 导致的结果便是结石的形成。结石患者相较于非结石患者倾向于分泌更饱和的尿液。

2．1．2结晶成核过饱和的尿液形成结石的第一步成为成核。这个过程始于结晶体附着于固体的核心, 这个界面一般为外来物质 , 称为异源性成核 , 如上皮细胞受损所形成的的细胞碎片、尿液管型、红细胞及基质等。或者当尿液中出现一种以上的成分时 , 一种成分可以附着在另一种成分所形成的的界面上 , 这也可以解释尿路结石为什么多不为单一成分。粒子更倾向于在这种异源性核上附着。这种成核一旦形成并且锚定 , 在较低浓度的时候便可以形成结石。肾小管上皮细胞受损可以为异源性成核提供核心物质。体内、外实验均证实当高浓度草酸可使上皮细胞膜破裂 , 细胞降解产物为结石成核提供了极佳的核心

2．1．3结晶生长一旦晶体核达到一定体积而尿液仍处于过饱和状态 , 晶体仍会继续生长。这个过程叫做晶体的生长。晶体生长是结石形成的先决条件。但是也有争议 , 即便是在没有抑制因子作用下以2mm/min的速度生长, 形成结石的几率也是很小的。

 

2．1．4结晶聚集溶液中结晶体相互聚集在一起形成大分子物质的过程称为聚集。如果仅靠结石结晶这一单一机制 , 结石通过肾脏的时间又过短 , 结石不足以长到能够堵塞肾小管的体积。因此 , 结石形成中的更重要的步骤被认为是晶体聚集。晶体的聚集对粒子的体积有相当大的影响, 聚集的晶体在尿液中和肾结石中十分常见。晶体聚集有多种因素有关 , 推测异源性晶体化合物有多个结合位点, 例如 THM 或者其他大分子 , 可以黏附到晶体表面。

2．2晶体与细胞间的相互作用许多学者认为晶体－细胞间的相互作用为尿液中结石形成的始动因子 ,动物模型和组织培养为这一理论提供了实验支持。尿液中许多大分子物质对对含钙结晶附着具有十分重要的影响 , 如黏多糖、糖蛋白、尿酸和草酸 , 可以阻断 COM 晶体在细胞膜上的附着。一旦结合 , COM 和羟磷石灰石晶体能够快速被上皮细胞内吞。一旦晶体与细胞结合 , 其他的晶体会更容易继续结合 , 进而引起正反馈从而形成结石。 CaOx 尿结石的形成始于高草酸尿和肾内和随之形成的结晶尿和在肾内的沉积。2．3肾小管上皮细胞的损伤曾有学者 [18]观察到草酸与含钙结晶对肾小管上皮细胞有损伤作用。上皮细胞为应对高草酸尿与含钙结晶而释放增多的尿酶 , 结晶体之间的相互作用也加强。晶体－细胞间的相互作用导致晶体从管腔内突入基底膜的外侧。一旦进入上皮细胞之下 , 结晶便黏附到基底膜而锚定到肾脏内面。结晶体锚定在肾小管上皮细胞的基底膜 , 然后与其他晶体聚集并通过上皮至肾乳头的表面 , 突出形成肾结石进一步生长的一个平台。因而含钙结晶或草酸离子与肾脏上皮细胞之间的相互作用是泌尿系结石形成中的一个重要因素。体外培养的肾小管上皮细胞在暴露于含钙晶体后受到明显损害。高浓度的 CaOx 晶体可使单层 Madin －Darby 肾细胞释放溶酶体酶、前列腺素E 2增多。高浓度的草酸致肾石病

的动物模型中 , 肾小管的损伤伴随氧化钙 (CaOx) 晶体的出现而出现, 出现酶尿和膜碎片。而当泌尿系感染时尿路上皮亦可出现损伤。

当肾小管上皮无论何种原因出现损伤时, 尿液成分的变化即为尿液中出现红细胞、白细胞、细菌及亚硝酸盐或者蛋白尿。而当肾小管上皮细胞损伤时 , 在成石物质低浓度的情况下 , 结晶体即可附着在上皮细胞之上 , 形成结石。

2．4单核细胞趋化因子 (MCP －1) MCP －1是非感染性结石形成过程中的关键因子 , 为一强效的趋化细胞因子 , 可在肾小管上皮细胞表达 , 吸引单核及巨噬细胞沉积并包绕结晶 , 进而促进结石的产生。其在非感染性结石的成石过程中起到了重要作用 , 是早期的关键步骤。推测 MCP －1可能与成石过程中晶体的沉积导致的肾小管上皮损伤、局部炎症有关。有研究表明当暴露于高水平的 CaOx 和磷酸钙晶体可通过释放自由基, 从而损伤肾小管上皮细胞 , 结晶体在此处沉积。随之而来的炎症刺激肾小管上皮细胞释放MCP －1等细胞趋化因子 , 可吸引巨噬细胞局部堆积 , 并且包绕间质内的结晶体。而结晶体多与膜性囊泡及其他细胞降解产物同时出现。

2．5感染性结石的发病机制感染性结石的成分主要是六水磷酸铵镁和碳酸磷灰石, 俗称鸟粪石 , 尿液结晶为棺盖样。占泌尿系结石的 10% --30%,其形成依赖于产生脲酶的细菌分解尿素。Hugosson 等人的研究表明感染性结石中仅有48%检测到了产生脲酶的微生物, 而草酸钙结石中32%为感染性。由此我们推测感染并不是仅仅发生于鸟粪石 , 而阳性的细菌培养结果也可见于草酸钙结石。有人提出纳米细菌为结石发病的致病菌 , 肾结石术后亦可引起尿路感染。纳米细菌非常小 , 可引起包括肾结石的许多种疾病。他们可以为结石提供成核物质 , 结石治疗过程中可产生该细菌。

2．6结石形成的调节因子尿液中存在各种结晶抑制因子, 包括枸橼酸盐、镁、焦磷酸盐、THP 、降钙素、尿桥蛋白及葡胺聚糖等 , 对于含钙结石而言其中主要的影响因子为枸橼酸盐、钠和镁。尿酸和胱氨酸在尿液中的饱和度主要是受 pH 值影响。尿液中的枸橼酸为重要的成石抑制因子 , 很多的结石患者表现为低枸橼酸尿。枸橼酸可抑制草酸钙结晶的成核、生长和聚集过程 , 并且可以络合钙离子 , 从而降低草酸钙结石的形成。轻中度枸橼酸尿多与环境有关 , 而重度多为慢性腹泻所致。尿酸的溶解度主要受 pH值影响 , 当pH ＜5．5时 , 尿酸处于非解离状态 , 易形成尿酸结石 , 而 pH ＞6．5时 , 尿酸不易形成尿酸结石 , 因此多以尿酸盐形式存在。